"La genética de la cardiometabolopatía se ha construido, en gran parte, con evidencia europea. Este mGWAS amplía el mapa al analizar 516 lípidos en 3,000 sijs punyabíes y validar señales en más de 1.1 millones de europeos y 15,000 asiáticos indios. Se reportan asociaciones SNP-metabolito a escala genómica, varias no descritas previamente y algunas potencialmente específicas por ascendencia. Con aleatorización mendeliana, emerge una relación causal de LPC O-16:0 con diabetes tipo 2 vinculada a una variante en CD45, diana ya explorada terapéuticamente. Lectura útil para pensar biomarcadores, mecanismos y equidad en investigación."
por Madhusmita Rout, Christopher E. Aston, Ravindranath Duggirala, Harald H. Goring, Oliver Fiehn, Dharambir K. Sanghera Antecedentes Los mecanismos genéticos que predisponen a las personas a diabetes tipo 2 (DT2) y enfermedad cardiovascular (ECV) siguen siendo poco comprendidos, en parte debido a la falta de datos suficientes sobre grupos étnicos no europeos. Extender estas evaluaciones a cohortes diversas es esencial para obtener información sobre las vías moleculares implicadas en el desarrollo de enfermedades en las poblaciones humanas. En este estudio, nuestro objetivo fue evaluar la conexión genética entre el lipidoma humano y los trastornos cardiometabólicos. Realizamos un estudio de asociación de genoma completo de metabolitos (mGWAS) en una población punyabí de India, junto con estudios de replicación multinivel utilizando el UK Biobank y otras cohortes europeas y no europeas independientes. Métodos y hallazgos Realizamos un mGWAS utilizando 516 metabolitos lipídicos en 3,000 individuos sijs punyabíes, y la validación se realizó en 1.13M europeos y 15K individuos de ascendencia india asiática utilizando cohortes independientes del UK Biobank, GeneRISK, DIAMANT, PROMIS y otros estudios. Identificamos 609 asociaciones SNP-metabolito que representan 236 pares SNP-metabolito que alcanzaron significancia a nivel de todo el genoma (p </= 5 × 10−8). De las 36 señales SNP–metabolito lipídico que sobrevivieron a la corrección por pruebas múltiples (p </= 1.92 × 10−10), 33 asociaciones no se habían reportado previamente y 3 asociaciones se confirmaron como específicas de ascendencia. Mediante análisis de colocalización, puntajes de riesgo poligénico y enfoques de aleatorización mendeliana, identificamos una asociación causal de LPC O-16:0 con DT2, representada por una variante líder en CD45, un regulador clave de la señalización del receptor de antígeno de células T y B, y que ya se utiliza como diana terapéutica. Otra posible relación causal de PC 38:4 (C) en la protección contra el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias en indios asiáticos, atribuida a una variante en la región no traducida de los genes FADS1/2, puede ser específica de la ascendencia y/o no pudo confirmarse en europeos debido a una pleiotropía extensa en esta región. La principal limitación de este estudio fue la ausencia de una cohorte de validación independiente de indios asiáticos de India. Conclusiones El mGWAS de indios asiáticos ofrece nuevas perspectivas sobre los diversos orígenes moleculares de las enfermedades cardiometabólicas y sugiere posibles vías para tratamientos innovadores. Nuestros hallazgos destacan la necesidad de investigación adicional en lipidómica humana para comprender mejor los efectos aguas abajo del genoma y su impacto en la salud cardiometabólica.